Co to jest immunoglobulina ludzka? Po co stosuje się immunoglobulinę ludzką? Jakie są wskazania do jej zastosowania? Zapraszamy do lektury artykułu.
Jest to preparat, który otrzymuje się z puli osocza co najmniej 1000 zdrowych krwiodawców przebadanych w kierunku obecności wirusów – HBV, HIV, HCV oraz kiły. W celu zabezpieczenia przed możliwością transmisji czynników zakaźnych wszystkie preparaty immunoglobulin poddane są procedurom zapewniającym inaktywację i/lub usunięcie wszystkich znanych i nieznanych wirusów. Immunoglobulina jest koncentratem przeciwciał o szerokim zakresie swoistości. Preparaty do stosowania domięśniowego zawierają co najmniej 90% immunoglobuliny G. Preparaty do stosowania dożylnego i podskórnego zawierają co najmniej 95% immunoglobuliny IgG oraz niewielkie ilości IgA i IgM, z wyjątkiem dożylnego preparatu Pentaglobiny, zawierającego oprócz IgG również 12% IgA i 12% IgM. Podklasy IgG odpowiadają rozmieszczeniu podklas w osoczu ludzi zdrowych. Po zastosowaniu preparatu biorca uzyskuje bierną odporność przeciwzakaźną. Preparat stosuje się leczniczo w ciężkich zakażeniach lub profilaktycznie w celu dostarczenia pacjentowi gotowych przeciwciał, których pacjent sam nie może wytworzyć. Immunoglobuliny wykazują również działanie immunoregulujące, którego mechanizm nie został do końca poznany. Czas półtrwania wynosi ok. 21 dni dla osób z prawidłowym mianem IgG, dla osób z hipo- lub agammaglobulinemią wydłuża się do 32 dni. Szczyt stężenia przeciwciał występuje od razu po podaniu immunoglobuliny dożylnie, a po podaniu podskórnym – po ok. 4 dniach.
Wskazaniem do jej zastosowania są niedobory immunologiczne pierwotne (wrodzone) lub wtórne (po leczeniu chemioterapeutycznym, lekami biologicznymi skierowanym przeciw limfocytom B, które produkują immunoglobuliny, po leczeniu immunosupresyjnym po allogenicznych przeszczepieniach komórek macierzystych, czy po terapii CAR-T). Immunoglobulinę ludzką stosuje się także w leczeniu niektórych zakażeń lub chorób hematologicznych, czy neurologicznych.
Preparaty do stosowania domięśniowego są wskazane w profilaktyce niektórych choprób, np. odry, WZW A i in. Preparaty do stosowania dożylnego są zalecane głównie w profilaktyce zakażeń bakteryjnych oraz wirusowych u osób z hipo- i agammaglobulinemią, a także leczniczo w samoistnej plamicy małopłytkowej, chorobie Kawasaki, zespole Guillaina i Barrego, zakażeniu HIV u dzieci, przewlekłej białaczce komórek B, po przeszczepieniu szpiku kostnego, przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinacyjnej oraz w innych chorobach autoimmunologicznych, a także w ciężkich zakażeniach bakteryjnych i wirusowych, łącznie z leczeniem przyczynowym. Preparaty do stosowania podskórnego są zalecane głównie w profilaktyce zakażeń bakteryjnych oraz wirusowych u osób z hipo- i agammaglobulinemią.
Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu wymagają substytucji immunoglobulin średnio co 3-4 tygodnie w dawce około 0,4g/kg mc. do czasu rekonstytucji limfocyta B. Jest to profilaktyka ciężkich, zagrażających życiu powikłań infekcyjnych. Dawkę i częstość przetoczeń dobieramy indywidualnie, uwzględniając produkcję własną pacjenta, ryzyko powikłań infekcyjnych oraz aktualny stan pacjenta i rozplanowujemy tak, aby nie dopuścić do rozwinięcia ciężkiej hypogammaglobulinemii (poziom zależny od grup wiekowych, ogólnie IgG poniżej 4g/l).
Szczególnej uwagi wymagają pacjenci, u których staramy się utrzymać IgG w zakresie norm wiekowych:
– Pacjent w ryzyku wystąpienia ciężkiej infekcji.
– Pacjent gorączkujący, z cechami infekcji, reaktywujący zakażenia wirusowe, z zakażeniami grzybiczymi, skolonizowany patogenami oportunistycznymi.
– Pacjent z cechami choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD).
– Pacjenci ze zmianami płucnymi.
– Pacjenci w dużym ryzyku GvHD (w tej grupie pacjentów częściej rozważa się przetoczenia immunoglobulin dożylnych w wyższych dawkach – powyżej 0,5g/kg m.c. wykorzystując immunosupresyjne działanie leku).
Okresowo, np. raz w tygodniu u pacjentów wysokiego ryzyka, raz w miesiącu lub rzadziej u pacjentów stabilnych ocenia się stężenie IgG w krwi obwodowej i na podstawie wyniku planuje wlew immunoglobuliny ludzkiej uwzględniając ww. czynniki ryzyka, obserwując tendencję spadkową IgG do poniżej 5g/l.
Nie, immunoglobulina ludzka, to lek i jak każda terapia może nieść za sobą różne powikłania (odczyny miejscowe i ogólne oraz ryzyko zakażeń przenoszonych drogą preparatów krwiopochodnych). W ocenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych terapii immunoglobulinami bierze się pod uwagę: występowanie zakrzepicy w wywiadzie, występowanie samoistnej plamicy małopłytkowej, nadkrzepliwości, stosowanie dużych dawek immunoglobulin w poprzednich przetoczeniach, stosowanie tabletek antykoncepcyjnych, występowanie nadciśnienia, otyłości, chorób sercowo – naczyniowych, schorzeń nerek, odwodnienia, reakcji alergicznych, stosowanie diuretyków i leków nefrotoksycznych oraz wielu innych. Do ciężkich powikłań należy wstrząs anafilaktyczny (z obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi, tachykardią, spadkiem saturacji tlenem), skurcz oskrzeli, obrzęk krtani (z dusznością wdechową, stridorem) – są to stany zagrożenia życia.
Tak. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjenta. Nie przetacza się immunoglobulin pacjentom odwodnionym, z niedostatecznie wypełnionym łożyskiem naczyniowym, na ujemnym bilansie płynowym, czy łącznie z diuretykami. Sam pacjent może zadbać o swoje prawidłowe nawodnienie poprzez przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów doustnych. Lekarz dodatkowo może zdecydować o zastosowaniu odpowiedniej premedykacji, zwłaszcza przed zastosowaniem preparatu dożylnego (podanie leków p/histaminowych, NLPZ, kortykosteroidów). Immunoglobuliny podaje się w postaci płynnej, po ogrzaniu do temperatury pokojowej, dożylnie przez wkłucie głębokie lub wenflon, podskórnie lub w szczególnych przypadkach domięśniowo. Lek dożylny podaje się ostrożnie, stale monitorując parametry życiowe (do 20 minut od zakończenia substytucji) oraz obserwując pacjenta pod kontem wczesnych i późnych działań niepożądanych. Wlew rozpoczyna się powoli – zgodnie z zaleceniami producenta, nie szybciej niż 1 ml/min. obserwując reakcję pacjenta. Jeżeli nie obserwujemy działań niepożądanych, a stan pacjenta pozostaje dobry, można przyspieszyć wlew do maksymalnej prędkości 3 ml/min. (nie szybciej). Jeśli u pacjenta wcześniej wystąpiły działania niepożądane, to wówczas przed wlewem immunoglobulin lekarz zastosuje odpowiedni schemat premedykacji (Metyloprednisolon/Hydrokortyzon, Clemastin, Perfalgan). U pacjentów, u których działania niepożądane miały postać reakcji późnych, stosuje się trzydniową profilaktykę Metyloprednisolonem, pacjenta monitoruje się dłużej. Niektórzy pacjenci mogą wymagać zmiany preparatu dożylnego lub przejścia na preparat podskórny.
Lek stosuje się u pacjentów ambulatoryjnych z pierwotnym lub wtórnym niedoborem odporności humoralnej po przeszczepie komórek krwiotwórczych i po terapiach anty-B np. blinatumomabie (Blincyto), inotuzumabie ozogamycyny (Besponsie), terapii CAR-T (Kymriah). Pacjenci z wtórnymi niedoborami odporności (WNO) rozwijają zaburzenia immunologiczne, które manifestują się: hipogammaglobulinemią lub niedoborem podklas przeciwciał czy też przeciwciał czynnościowych przy prawidłowym stężeniu całkowitym immunoglobuliny G. Hipogammaglobulinemia jest często związana ze wzrostem chorobowości i śmiertelności, co wynika z większego odsetka zakażeń. Pomimo znacznego stopnia hipogammaglobulinemii pacjenci z WNO mogą być bezobjawowi, jednak posiadają zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu zakażeń.
Celem rozpoznania WNO u ww. pacjentów jest ocena zarówno ilości (stężeń immunoglobulin), jak i ich jakości (odpowiedzi na szczepionki skoniugowane i nieskoniugowane), czyli odporności humoralnej. W celu oceny ryzyka infekcji u tych pacjentów bierze się pod uwagę: przestrzegana izolacji pacjenta po przeszczepieniu szpiku, stosowanie reżimu sanitarnego, z kim pacjent przebywa – rodzeństwo w wieku przedszkolno-szkolnym, dziadkowie, czy i gdzie pracują rodzice, czy choruje, czy ma czynniki ryzyka hypogammaglobulinemii, np. GvHD, immunosupresję, centralny dostęp dożylny.
Immunoglobuliny podajemy w temperaturze pokojowej, podskórnie, typowo w fałd skórny na brzuchu (okolice pępka) lub przedniobocznej części uda. Nie podaje się ich w miejsca chore, np. objęte zmianami twardzinowymi, w takiej sytuacji można podać w miejsca „nietypowe” np. fałd skórny na ramieniu. Miejsca przed iniekcją, na godzinę przed podaniem, można posmarować Emlą celem zredukowania lęku i bólu związanego z nakłuciem u pacjenta. U pacjentów, którzy wymagają większych objętości i nie odczuwają lęku przed substytucją, wlew można rozłożyć na dwa miejsca podawania jednocześnie (np. 200 ml preparatu tj. 20 g IgG można podać w dwóch infuzjach po 100 ml/10 g np. w dwa uda jednocześnie). Prędkość infuzji zależy od stanu miejscowego, komfortu i preferencji pacjenta. Zaleca się pierwsze dwie infuzje przeprowadzić z prędkością początkową VP = 10-20 ml/h zwiększając prędkość o 5-10 ml/h (w zależności od wrażliwości i nastawienia pacjenta co 5-10 min.). Gdy pacjent odczuwa dyskomfort (pieczenie, mrowienie, swędzenie, ból, co jest przejściowym objawem) infuzję można na chwilę zwolnić, poczekać na ustąpienie objawów, następnie powrócić do stopniowego zwiększania prędkości. Kolejne infuzje można prowadzić z VP=100-200 ml/h. Jeżeli skóra wokół miejsca wkłucia robi się żywoczerwona lub obserwowany jest wyciek preparatu zaleca się nie forsowanie prędkości przepływu. Jeżeli pomimo prawidłowo założonej igły obserwuje się wyciek preparatu, zaleca się przy następnej infuzji założenie większej igły. Jeżeli pacjent ma płytki poniżej 25 tyś./uL lub cechy skazy małopłytkowej wskazana jest w pierwszej kolejności substytucja NUKKP. Po przetoczeniu immunoglobuliny podskórnej obserwuje się obrzęk, zaczerwienienie i ucieplenie miejsca podaży, co ustępuje w przeciągu 24-48 godzin. Bardzo rzadko po podaży obserwuje się stan podgorączkowy w dniu podania lub dniu kolejnym. Leczenie immunoglobuliną podskórną jest na tyle bezpieczne, że pacjenci z pierwotnym niedoborem IgG po przeszkoleniu mogą uzyskać lek do domu z programu lekowego do samodzielnej podaży w warunkach domowych.
Raczej tak. We wczesnym okresie po przeszczepieniu (do 6 miesięcy) pacjenci nie posiadają jeszcze limfocyta B, miewają okresowo niskie poziomy przeciwciał poniżej 5g/l z tendencją spadkową. W przypadku, gdy pacjent jest izolowany, rodzina wyszczepiona (metoda kokona), nie ma rodzeństwa uczęszczającego do szkoły, wykonywana jest prawidłowa pielęgnacja wkłucia głębokiego, pacjent stosuje się do zasad opieki poprzeszczepowej zgodnie z zaleceniami na wypisie ryzyko infekcji jest niskie. W takim przypadku raczej nie występują przewlekłe czy nawracające infekcje, ciężkie infekcje, pacjent ma zdrowe płuca i wymaga przetoczenia immunoglobulin średnio co 4 – 5 tygodni. Nie dopuszcza się do ciężkiej hypogammaglobulinemii (IgG poniżej 4g/l). Stosowane są preparaty immunoglobulinowe podskórne (fSCIG) przetaczane przy IgG poniżej 5g/l i tendencji spadkowej lub gdy pacjent ma objawy infekcji. W przypadku, gdy pacjent pochodzi ze środowiska podwyższonego ryzyka – ma rodzeństwo uczęszczające do szkoły, rodzina nie jest wyszczepiona (brak kokona), rodzice pracują z małymi dziećmi, obserwuje się utrudnioną pielęgnacją wkłucia głębokiego, brak możliwości wyegzekwowania stosowania się do zasad opieki poprzeszczepowej zgodnie z zaleceniami na wypisie, pacjent cierpi na chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi lub niewydolność szpiku ryzyko infekcji jest duże. Tacy pacjenci chorują często, ciężko, przewlekle i rozwijają zmiany płucne. W takim przypadku pacjent wymaga przetoczenia immunoglobulin średnio co 4 tygodnie do czasu osiągnięcia minimalnego stężenia IgG w surowicy krwi 6 g/l. Pacjenci ze zmianami w płucach wymagają poziomów IgG raczej wyższych niż 6 g/l. Następnie po uzyskaniu stałych poziomów IgG dawkę immunoglobuliny można zmniejszyć lub podjąć próbę wydłużenia odstępów między toczeniami. Do czasu rekonstytucji limfocyta B, u ww. pacjentów wymagana jest profilaktyka ciężkich, zagrażających życiu powikłań infekcyjnych. W pośrednim okresie po przeszczepieniu (powyżej 6 miesięcy), w sytuacji, gdy pojawia się limfocyt B u pacjentów na stałej substytucji IgG podejmuje się próbę odstawienia fSCIG, z oceną p/ciał i oceną odpowiedzi poszczepiennej (nie wcześniej niż 4 miesiące od ostatniego toczenia). U pacjentów z okresowo niskim stężeniem IgG, nie chorujących, bez zaburzeń w subpopulacjach limfocytów przeprowadza się szczepienia profilaktyczne i ocenia odpowiedź poszczepienną. Jeżeli obserwuje się prawidłową syntezę IgG oraz prawidłową odpowiedź poszczepienną – kończy się terapię immunoglobulinami. Jeżeli stężenie immunoglobulin jest obniżone, ale odpowiedź poszczepienna jest prawidłowa, taki stan nie uznajemy za poważny niedobór odporności i nie grozi on najczęściej poważnymi, ciężkimi zakażeniami. Zaleca się wówczas – monitorowanie pacjenta, a decyzje terapeutyczne uzależnia się od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia słabej odpowiedzi na szczepienie razem z niskim stężeniem IgG stanowi to podstawę rozpoznania klinicznego wtórnego niedoboru odporności. Istnieje wówczas ryzyko rozwinięcia ciężkich, zagrażających życiu powikłań infekcyjnych i pacjent wymaga kontynuacji leczenia immunoglobulinami. W przypadku braku odpowiedzi poszczepiennej – nie dopuszcza się do ciężkiej hypogammaglobulinemi i przetacza się preparaty immunoglobulinowe przy IgG poniżej 5g/l i tendencji spadkowej, wnikliwie obserwuje pacjenta, a dalsze decyzje podejmuje się w zależności od stanu klinicznego pacjenta. W późnym okresie po przeszczepie (powyżej 12 m-cy) u pacjentów bez immunosupresji, wracających do normalnośc, ale bez limfocyta B, utrzymuje się stałą substytucję immunoglobulin i zabezpieczające stężenia IgG (czyli takie, na których pacjent nie choruje i nie niższe niż 4g/l). W trakcie infekcji przyspiesza się substytucję lub zwiększa dawkę IgG. W późnym okresie po przeszczepie u pacjentów z limfocytem B powyżej 50 komórek odstawia się substytucję immunoglobulinami, rozpoczyna szczepienia, a po 4 miesiącach szczepi pacjenta (dTp, HiB) i ocenia odpowiedź poszczepienną, obserwuje stężenia IgG i monitoruje stan kliniczny (choruje czy nie). Jeżeli obserwujemy prawidłową syntezę IgG oraz prawidłową odpowiedź poszczepienną – kończy się terapię substytucyjną immunoglobulinami. Jeżeli stężenie IgG jest obniżone, ale odpowiedź poszczepienna jest prawidłowa, taki stan nie uznajemy za poważny niedobór odporności i nie grozi on najczęściej poważnymi, ciężkimi zakażeniami, wówczas monitoruje się pacjenta, a decyzje podejmuje w zależności od jego stanu klinicznego. Stwierdzenie słabej odpowiedzi na szczepienie razem z niskim stężeniem IgG stanowi podstawę do rozpoznania klinicznego wtórnego niedoboru odporności i wówczas istnieje ryzyko rozwinięcia ciężkich, zagrażających życiu powikłań infekcyjnych. Pacjenci ci pozostają na comiesięcznej terapii podskórnej. W okresie letnim, u pacjentów z rekonstrukcją limfocyta B, można podjąć próbę odstawienia immunoglobulin z oceną stężenia immunoglobulin oraz oceną odpowiedzi poszczepiennej. Jeżeli obserwujemy prawidłową syntezę IgG oraz prawidłową odpowiedź poszczepienną – wówczas kończy się terapię immunoglobulinami.
Jest to pojawienie się swoistych przeciwciał przeciwko patogenowi przeciw któremu pacjent został zaszczepiony.Badanie odpowiedzi poszczepiennej wykonuje się 4 miesiące (a najlepiej 6 m-cy) od ostatniego szczepienia dT (błonica, tężec), HIB (Hemophilus influenze), Pneumokoki . W tym celu pobiera się próbkę surowicy krwi i oznacza stężenia swoistych przeciwciał. Niestety badania nie są rutynowo dostępne w Polsce. Następnie nie wcześniej niż 4 tygodnie (ale nie później niż 2 miesiące) po zaszczepieniu ponownie pobiera się próbkę surowicy krwi celem oznaczenia stężenia przeciwciał przeciwko powyższym patogenom. Wzrost stężenia przeciwciał oznacza prawidłową odpowiedź poszczepienną. Jeżeli pacjent ma prawidłowy poziom przeciwciał, a choruje przewlekle, ciężko, nietypowo, nieadekwatnie reaguje na terapię celowaną lub ma upośledzoną odpowiedź poszczepienną (pomimo prawidłowych stężeń IgG) wymaga poszerzenia diagnostyki, w tym o podklasy IgG. Jeżeli zostanie stwierdzony niedobór podklas IgG zwłaszcza klasy II (IgG2) – zasadność terapii substytucyjnej IgG będzie zależała od kondycji i sposobu chorowania pacjenta.
Katarzyna Gul, Monika Mielcarek-Siedziuk, Joanna Owoc-Lempach